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Fluorouracil (auch 5-Fluorouracil, 5-FU) ist ein Zytostatikum, das zur Behandlung verschiedener Krebsarten angewendet wird. Fluorouracil wird im Rahmen der Zellteilung als „falscher“ Baustein in die DNA integriert, wodurch diese nicht mehr vervielfältigt werden kann. Zusätzlich blockiert Fluorouracil bestimmte Enzyme, die für das Wachstum von Krebszellen von Bedeutung sind.
Fluorouracil 50 mg/ml Injektionslösung (Parenterale Anwendung)
Fluorouracil: Übersicht
Anwendung
Wirkmechanismus
Pharmakokinetik
Dosierung
Nebenwirkungen
Wechselwirkungen
Kontraindikation
Schwangerschaft
Stillzeit
Verkehrstüchtigkeit
Anwendung
Fluorouracil wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten (Karzinome) wie Darmkrebs, Brustkrebs, Magenkarzinom sowie bei bestimmten bösartigen Hautveränderungen (Plattenepithel-Karzinom im Kopf- und Halsbereich) eingesetzt.
Wirkmechanismus
5-Fluorouracil ist ein sogenannter Antimetabolit. Diese tarnen sich als die DNA-Bausteine Purin oder Pyrimidin und verhindern, dass diese Substanzen während der "S"-Phase (des Zellzyklus) in die DNA eingebaut werden, wodurch die normale Entwicklung und Teilung gestoppt wird.
Der genaue Wirkungsmechanismus ist jeoch noch nicht vollständig geklärt. Als Hauptmechanismus wird die Bindung des Desoxyribonukleotids des Arzneimittels (FdUMP) und des Folat-Cofaktors N5-10-Methylentetrahydrofolat an die Thymidylatsynthase (TS) angesehen. Dadurch kommt es zur Hemmung der Bildung von Thymidylat aus Uracil, was zur Hemmung der DNA- und RNA-Synthese und des Zelltods führt. Fluorouracil kann auch anstelle von Uridintriphosphat (UTP) in RNA eingebaut werden, wodurch die RNA-Verarbeitung und Proteinsynthese beeinträchtigt wird.
Pharmakokinetik
Resorption und Verteilung
- Nach intravenöser Applikation wird 5-Fluorouracil durch das Körperwasser verteilt und lässt sich 3 Stunden nach Applikation nicht mehr im Plasma messen.
- Nach Umwandlung in sein Nukleotid wird dieses bevorzug von sich schnell teilenden Geweben und Tumoren aufgenommen.
- Fluorouracil verteilt sich leicht in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Gehirngewebe.
Metabolisierung
- 5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert.
- Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA).
- Schließlich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-β-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird.
- Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen
Elimination
- Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Plasma im Durchschnitt ca.16 Minuten und ist dosisabhängig.
- Nach einer einmaligen intravenös verabreichten Dosis Fluorouracil werden ungefähr 15% der Dosis innerhalb von 6 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden; davon werden mehr als 90% innerhalb der ersten Stunde ausgeschieden.
- Der Rest wird hauptsächlich in der Leber über die üblichen Körpermechanismen für Uracil zu inaktiven Metaboliten metabolisiert.
- Leberinsuffizienz kann die Metabolisierung von Fluorouracil verlangsamen und erfordert gegebenenfalls eine Dosisanpassung.
Dosierung
Die Dosis von 5-Fluorouracil und das Behandlungsschema sind von dem gewählten Behandlungsschema, der Indikation, dem allgemeinen Zustand des Patienten sowie seiner früheren Behandlung abhängig. Darüber hinaus variieren die Behandlungsschemata auch bei Anwendung von 5-Fluorouracil in Kombination mit anderen zytotoxischen Mitteln und in Abhängigkeit von der Dosierung einer gleichzeitigen Folinsäuregabe.
Hinweise können der entsprechenden Fachinformation entnommen werden.
Nebenwirkungen
Sehr häufig (≥1/10) kommt es bei der Anwendung von 5-Fluorouracil zu folgenden Nebenwirkungen:
- Myelosuppression (Auftreten: 7-10 Tage, Nadir: 9-14 Tage, Erholung: 21-28 Tage)
- Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Anämie und Panzytopenie
- Bronchospasmus, Immunsuppression mit erhöhtem Infektionsrisiko
- Infektionen
- Hyperurikämie
- Ischämische EKG-Anomalien
- Gastrointestinale Nebenwirkungen
- Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Pharyngitis, Proktitis)
- Anorexie, wässrige Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen
- Reversible Alopezie
- Verzögerte Wundheilung, Epistaxis, Unwohlsein, Schwäche, Erschöpfung
Bei zeitlich ausgedehnter und hochdosierter Dauerinfusion wurden Fälle von palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom) beobachtet. Das Syndrom beginnt mit Dysästhesie an Handflächen und Fußsohlen, wobei sich im weiteren Verlauf Schmerzen und Empfindlichkeit einstellen. Damit assoziiert ist eine symmetrische Anschwellung und
Erythembildung an Händen und Füßen.
Wechselwirkungen
Mit folgenden Verbindungen kann es bei der Anwendung von 5-Fluorouracil zu Wechselwirkungen kommen:
- Methotrexat, Metronidazol, Leucovorin, Interferon-alpha und Allopurinol: Beeinflussung der Antitumorwirkung oder Toxizität von 5-Fluorouracil.
- Folinsäure: Sowohl die Wirksamkeit als auch die Toxizität von 5-Fluorouracil können erhöht werden: Nebenwirkungen können stärker ausgeprägt sein und es kann schwerer Durchfall auftreten. Eine lebensbedrohliche Diarrhö wurde bei Gabe von 600 mg/m² Fluorouracil (intravenöser Bolus einmal wöchentlich) zusammen mit Folinsäure beobachtet.
- Kombination mit anderen myelosuppressiven Mitteln: Dosisanpassung ist erforderlich.
- Eine gleichzeitige oder frühere Strahlentherapie: Dosisreduktion kann erforderlich sein.
- Anthrazykline: Kardiotoxizität von Anthrazyklinen kann erhöht sein.
- Clozapin: Erhöhtes Risiko für das Auftreten von Agranulozytose.
- Cisplatin: Bei Patienten mit Oropharyngealkarzinomen wurde unter Behandlung mit 5-Fluorouracil und Cisplatin ein erhöhtes Auftreten von Hirninfarkten berichtet.
- Warfarin: In Einzelfällen wurde bei Patienten, die auf eine Warfarin-Therapie eingestellt waren, nach Einleitung der Fluorouracil-Behandlung eine deutliche Erhöhung der Prothrombinzeit und INR beobachtet. Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil.
- Nucleosid-Analoga wie z.B. Brivudin, Sorivudin und chemisch verwandte Analoga können zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-FU und anderen Fluoropyrimidinen, begleitet von toxischen Reaktionen, führen. Aus diesem Grunde sollte ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen zwischen der Anwendung eingehalten werden.
- Cimetidin, Metronidazol und Interferone: Plasmaspiegel von 5-Fluorouracil und damit seine Toxizität können erhöht werden.
- Phenytoin: Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin möglich, was zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führen kann.
- Andere Zytostatika: Fluorouracil kann die Wirkung anderer Zytostatika und einer Strahlentherapie verstärken.
- Thiazid-Diuretika: Bei mit Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil behandelten Patienten führte die zusätzliche Gabe von Thiazid-Diuretika zu einer deutlicheren Abnahme der Granulozyten als bei nicht mit Thiaziden behandelten Patienten.
- Levamisol: Hepatotoxizität (Erhöhung der alkalischen Phosphatasen, Transaminasen oder von Bilirubin) wird häufig bei Patienten beobachtet, die 5-Fluorouracil in Kombination mit Levamisol erhalten.
- Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil und Tamoxifen bei Brustkrebspatientinnen: Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht.
- Vinorelbin: Schwere, potenziell lebensbedrohliche Mukositis kann nach gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und 5-Fluorouracil/Folinsäure auftreten.
- Impfungen: Bei immungeschwächten Patienten sollten Impfungen mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.
Kontraindikation
5-Fluorouracil darf nicht angewendet werden:
- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
- bei schwerwiegenden Infektionen (z. B. Herpes zoster, Windpocken)
- bei schlechtem Allgemeinzustand des Patienten
- bei Knochenmarkdepression nach Strahlentherapie oder Behandlung mit anderen Antineoplastika
- zur Behandlung nicht-maligner Erkrankungen
- bei stark eingeschränkter Leberfunktion
- zusammen mit Brivudin, Sorivudin und deren Analoga, da diese potente Hemmstoffe des 5-FU abbauenden Enzyms Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) sind
- bei Patienten, die hom*ozygot für Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) sind
- bei schwangeren oder stillenden Frauen
- bei bekannter vollständig fehlender Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität
Schwangerschaft
5-Fluorouracil ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit
5-Fluorouracil ist in der Stillzeit kontraindiziert.
Verkehrstüchtigkeit
5-Fluorouracil kann zu Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen sowie Effekte auf das Nervensystem mit Veränderungen des Sehvermögens haben, was die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnte.
Wirkstoff-Informationen
Molare Masse:
130.08 g·mol-1
Mittlere Halbwertszeit:
ca. 0.25 H
Q0-Wert:
1.0
Autor:
Dr. Isabelle Viktoria Maucher (Apothekerin)
Stand:
14.04.2022
Quelle:
- Fachinformation Fluorouracil Accord
- Steinhilber, Schubert, Zsilavecz, Roth; Medizinische Chemie 2. Auflage 2010
- Mutschler Mutschler Arzneimittelwirkungen, Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie, Begründet von Ernst Mutschler, 11. Auflage 2020, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart
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